Dans Marvel Villainous, les joueurs déplacent leurs méchants à différents endroits de leur domaine, y effectuent des actions et infligent des fatalités du destin à leurs adversaires à partir d’un deck de fatalités contenant des personnages de leurs univers. Trois modes de jeu différents permettent aux joueurs d’augmenter la difficulté de leur jeu en faisant face à plus ou moins d’événements. 
Des cartes spéciales ajoutent des capacités à chaque méchant, ce qui les rend encore plus redoutables au fur et à mesure que de nouvelles cartes spéciales sont jouées. 

Marvel Villainous: Mischief & Malice est un jeu autonome qui peut également être combiné avec le jeu de base Infinite Power. Ce « expandalone » met en vedette trois méchants Marvel jouables qui ont chacun un objectif différent à atteindre pour gagner: Loki doit collecter et dépenser dix « Méfaits », tandis que Madame Masque doit vaincre huit héros Marvel, et M.O.D.O.K. doit activer le Cube cosmique.